Η Μεσοχώρα απέχει από τα Τρίκαλα 68 χλμ και βρίσκεται σε υψόμετρο 750 μ. Η πρώτη γραπτή αναφορά για τη Μεσοχώρα γίνεται στην Τουρκική απογραφή του 1454/55 με το όνομα Βιτσίστα, που πιθανότατα προέρχεται από το Σλαβικό bezatic, που σημαίνει «τρέχω, ρέω ορμητικά».
Προφανώς ονομάστηκε έτσι γιατί βρίσκεται στη συμβολή του Αχελώου (ο οποίος από το Μεσαίωνα ονομάζεται Ασπροπόταμος λόγω της άσπρης, από τα χαλίκια, κοίτης του) με τον παραπόταμό του Συμνιώτη.
Ονομάστηκε Μεσοχώρα το 1928, γιατί βρισκόταν στο κέντρο από τα χωριά που απάρτιζαν το Δήμο Κοθωνίου στον οποίο ανήκε. Στην αρχαιότητα αποτελούσε τμήμα της χώρας των Αθαμάνων. Σύμφωνα με αρχαιολογικές έρευνες στην περιοχή εντοπίστηκαν παραποτάμιοι οικισμοί των πρώτων Ρωμαϊκών χρόνων στις τοποθεσίες Λούτσα και Παλαιοχώρι. Στη σημερινή της θέση μεταφέρθηκε τον 6ο -7ο αι.Το 1200 Λατίνοι Σταυροφόροι πολιόρκησαν ορθόδοξους καλόγερους στη θέση Βάκαρη και κατέλαβαν το Μοναστήρι του Αγίου Ερμολάου.Κατά την Τουρκοκρατία γίνεται καταφύγιο για αρματολούς και κλέφτες και στην περιοχή δρα ο Νικολός Στουρνάρης.
Οι τοποθεσίες Στουρνάρι και Λιακατά θυμίζουν τη δράση των δύο οπλαρχηγών. Μετά την επανάσταση αναπτύσσεται και κατά την απελευθέρωση είναι το μεγαλύτερο από τα χωριά που μετέπειτα αποτέλεσαν το Δήμο Κοθωνίου.Το 1940 έχασε έμψυχο υλικό και υπέστη υλικές καταστροφές με αποκορύφωμα την πυρπόληση από τους Γερμανούς το Νοέμβριο του 1943. Λίγο έξω από η Μεσοχώρα υπάρχει η περίφημη λίθινη τοξωτή γέφυρα της Μεσοχώρας ή «Γέφυρα του Κόκκου Χατζηπέτρου»,έργο Ηπειρωτών μαστόρων, ενισχυμένη με γέφυρα Belley.Σε καλή κατάσταση βρίσκονται και τα αλώνια του Βλάχου, στο Παλαιομονάστηρο και στον Αη-Λια. Αξιοσημείωτες είναι και οι βρύσες Βλαχοτάτσι, Μπαρούτα, Παπαγιάννη, Μαυρογιώργη.
Πανέμορφες είναι και οι τοποθεσίες στις πηγές Κοχλαστήρας, Παλαιόμυλος, Γκούρα, Κορομηλιές, Λιβάδια Αράντζου. Πάνω από τη Μεσοχώρα υψώνονται οι κορυφές Αγκάθι ή Βαβούρι (1665μ) και Χατζή (2038 μ) απ’ όπου είναι ορατά τα όρη των Αθαμανών καθώς και οι πηγές του Αχελώου στο Χαλίκι. Στον ποταμό Συμνιώτη υπάρχει νερόμυλος και δριστέλα. Στο ποτάμι, στα Καζάνια του Ντάβανου, μαζεύονται τι καλοκαίρι για κολύμπι ντόπιοι αλλά και ξένοι επισκέπτες. Το χωριό γιορτάζει στις 15 Αυγούστου στο Ναό της Κοιμήσεως της Θεοτόκου(ο οποίος χτίστηκε το 1956/58 στη θέση άλλου Ναού που είχε χτιστεί το 1886 για να αντικαταστήσει παλαιότερο, του οποίου τη χρονολογία ανέγερσης αγνοείται). Στο χωριό γίνονται τριήμερες εκδηλώσεις με φαγητό και γλέντι. Μία ημέρα του τριημέρου είναι αφιερωμένη στον χαρακτηριστικό χορό του πιπεριού, ένα παραδοσιακό έθιμο, όπου όλοι, κάτοικοι του χωριού και των περιχώρων καθώς και επισκέπτες σχηματίζουν έναν μεγάλο κύκλο και χορεύουν το «πως το τρίβουν το πιπέρι».